杭州市科学技术协会

获取新冠病毒结构看清“敌人的样子”

今年2月21日，周强实验室发文报道了新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白的复合物冷冻电镜结构，“获取均一稳定的目的蛋白样品是结构解析中最难的一步。作为膜蛋白的ACE2，全称叫血管紧张素转化酶2，是人体内一种参与血压调节的蛋白，本身很难在体外稳定获得。我们通过文献调研发现，ACE2与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1，能够形成复合物。根据过去研究氨基酸转运蛋白复合物的研究经验，我们判断B0AT1极有可能稳定住ACE2。随后，我们通过共表达的方法，获得了ACE2与B0AT1优质稳定的复合物，并用冷冻电镜技术解析了它的三维结构。”周强介绍道。

复原病毒为药物设计提供有力帮助

仅解析“敌人”的相貌还远远不够，周强又进行了下一步研究——解析了全长ACE2与新冠病毒S蛋白受体结合域的复合结构。“它相当于全方位展示了新冠病毒S蛋白握住‘门把手’那一刻，病毒和ACE2的状态。”周强说，新冠病毒的S蛋白看似一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住ACE2。这一点与SARS病毒侵入的样子很相似。同时，他与团队还发现，新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列相似性达到82%。但进一步分析又发现，对比SARS与ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白与ACE2结合的氨基酸残基中，有一部分发生了较大改变。“这也许可以解释为什么新冠病毒和SARS病毒与ACE2的结合能力不一样。这种结合能力可能影响了病毒的传染力。”

周强说，根据此前有研究显示：每个冠状病毒的S蛋白上有1300多个氨基酸。新冠病毒S蛋白上，有300多个氨基酸负责与ACE2相互作用。相当于这些氨基酸共同握着能够打开人体大门的钥匙。

“理解了新冠病毒侵染细胞的机理，就是希望为药物设计提供有力的帮助。”周强认为，在解析全长ACE2与新冠病毒S蛋白受体结合域的复合结构的基础上，许多进一步的探索有了一些方向。